肺癌10基因解读

10基因联合检测主要包括，EGFR，ALK, ROS1, RET, KRAS, NRAS, HER2, BRAF, PIK3CA, MET。2019年CSCO指出所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征，均应常规进行EGFR突变，ALK，ROS1融合检测，尤其在标本量有限的情况下，可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因的技术，如多基因同时检测的PCR技术或二代测序技。

肺癌10基因临床意义：

  • EGFR，表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）。EGFR基因负责编码并翻译成表皮生长因子受体的受体蛋白。EGFR受体蛋白是一种跨膜蛋白，分为三部分：蛋白的一端位于细胞外，一部分位于细胞膜，另一端则位于细胞内。亚裔人群和我国的肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率未40-50%。EGFR突变主要包括4种类型：外显子19缺失突变，外显子21，18，点突变和外显子20插入突变，其中19号外显子缺失（19-del），21号外显子（L858R，L861Q），18号外显子（G719X）20号外显子（S768I）突变均为EGFR-TKI的敏感性突变，20号外显子的T790M突变与第一代，二代EGFR-TKI获得耐药性有关，对奥西替尼药物敏感。

  • ALK，间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase），编码ALK的受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase, RTK），属于受体酪氨酸激酶家族的成员之一。RTK负责细胞的信号传导，将细胞表面所接收到的信号传递至细胞内。ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%-7%，中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%。ALK阳性NSCLC不仅是基因序列层面的改变及序列重排，也包括蛋白的融合。10基因检测法至包含了基因层面ALK融合。ALK阳性NSCLC患者可从ALK抑制剂（克唑替尼，阿乐替尼，塞瑞替尼）治疗中获益。

  • ROS1，属于酪氨酸激酶胰岛素受体的的家族成员之一。其所编码的蛋白为具有酪氨酸激酶活性的I型膜内蛋白，可作为生长因子或分化因子的受体。ROS1阳性患者在NSCLC患者中约占2%。ROS1和ALK有高度同源性，因此ALK抑制剂（如克唑替尼）对ROS1阳性的非小细胞肺癌患者是有效的。

  • RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶，可以激活下游多种信号途径，如RAS、PI3K及STAT等，诱导细胞增生。RET常以本身断裂再与另一基因融合，重组成一新基因，具备自我磷酸化且持续激活，KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET和NCOA4-RET是非小细胞肺癌中已发现的RET融合基因，是继ALK、ROS1之后与肺癌密切相关的第三种融合基因。RET重排在NSCLC中阳性率1.2%，肺腺癌中阳性率1.5%[10]。RET基因融合患者对RET小分子抑制剂（卡博替尼）敏感。

  • KRAS是一个本身具有GTP酶活性的G-蛋白，而活化突变下调MAP/ERK路径信号。KRAS常见突变发生在2号外显子（G12X），也可见G13X，KRAS突变型患者预示生存差，对EGFR TKI治疗敏感性降低。KRAS在NSCLC中突变阳性率大约为7%。

  • NRAS突变在NSCLC中发生频率约为1%，主要发生在Exon2或3的第12及61号密码子上, 临床前模型研究中显示：NRAS突变阳性的肺癌细胞系对于MEK抑制剂（司美替尼和曲美替尼）表现敏感。

  • BRAF基因负责编码一个传递细胞信号的RAF激酶蛋白，该蛋白属于RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的一部分。而BRAF基因主要突变为 V600突变，而BRAF V600在NSCLC中发生频率约为1%~4%, 2017年6月，FDA批准达拉非尼和曲美替尼联用治疗BRAF V600突变转移性NSCLC。

  • HER2人表皮生长因子受体-2，肺癌中HER2突变比例约2%，其中以20外显子插入最常见, T-DM1对HER2突变型肺癌治疗有效，阿法替尼对HER2突变型肺癌治疗有效。

  • PIK3CA基因编码的蛋白是PI3Ks的催化亚单位，PI3Ks是一种脂激酶家族，能特异性磷酸化磷脂酰肌醇的3位羟基，产生第二信使肌醇类物质。PIK3CA基因的突变可以导致PI3Ks的催化活性异常增强，促使细胞发生癌变，与结直肠癌、成胶质细胞瘤、胃癌、乳腺癌和肺癌相关。PIK3CA突变在NSCLC中发生频率约为1%~3%，PIK3CA突变阳性NSCLC患者EGFR-TKI治疗获益可能不及野生型。

  • MET14外显子跳跃突变在肺腺癌中的发生率为~3%，目前MET14外显子跳跃突变没有获批的靶向药物，但有很多药物具有治疗潜力，克唑替尼对MET外显子14跳跃突变NSCLC治疗有效。

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